O XXIII Congresso Brasileiro de Neurologia 2026 definitivamente iniciou a viagem do futuro da Medicina do Sono na Neurologia por meio do papel da orexina.
Descoberto em 1998, simultaneamente, por dois grupos de pesquisadores, liderados pelo Prof. Dr. Gregor Sutcliffe e pelo Prof. Dr. Masashi Sakurai, o neuropeptídeo orexina é sintetizado no hipotálamo lateral e na área perifornical, sendo responsável pela ativação das áreas promotoras da vigília no tronco encefálico.
Ao longo dos anos 2000, os estudos se concentraram na compreensão do papel dessa molécula e, desde a virada da década, tornou-se possível modular esse sistema, seja por antagonismo, seja por agonismo.
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Como funciona o sistema orexinérgico na regulação do sono e da vigília?
Nesse cenário, a ciência evoluiu e foi descoberto o sistema orexinérgico, que conta com dois neuropeptídeos, orexina A e orexina B, produzidos no hipotálamo, e dois receptores, OX1R e OX2R, presentes em áreas promotoras da vigília. Quando ativados, esses receptores nos mantêm em alerta e funcionantes. Quando os bloqueamos, permitimos que as áreas promotoras do sono funcionem livremente.
É como um dedo que mantém um botão na posição ligada e que, quando retirado, permite que o botão passe para a posição desligada.
Justamente esse bloqueio dos receptores de orexina é o alvo dos DORAs, que, como indica o próprio nome da classe, antagonizam o sistema, produzindo um efeito oposto ao fisiológico e permitindo que o botão fique mais suscetível à posição desligada, promovendo, assim, o sono.
A primeira molécula aprovada pela FDA, em 2014, foi o suvorexanto. Após cinco anos, em 2019, o lemborexanto (Dayvigo®) foi liberado nos Estados Unidos e, oito anos depois da primeira aprovação, em 2022, foi a vez do daridorexanto (Quviviq®).
Por que três representantes da mesma classe de medicamentos?
Com o avanço das descobertas sobre esse sistema e da própria tecnologia farmacêutica, as moléculas passaram a apresentar maior capacidade de ocupar os dois receptores de orexina simultaneamente, com redução de diversos efeitos colaterais.
Os estudos SUNRISE 1 e 2 avaliaram a eficácia objetiva e subjetiva, bem como a segurança em curto e longo prazo do lemborexanto, antagonista dos receptores OX1R e OX2R, com maior seletividade pelo primeiro.
No estudo SUNRISE 1, os 1.006 pacientes avaliados foram randomizados para comparação com o zolpidem de liberação prolongada.
Já no SUNRISE 2, os 949 pacientes foram randomizados para comparação com o placebo, considerando as doses de apresentação do medicamento, de 5 e 10 mg.
O medicamento demonstrou segurança em adultos acima de 18 anos, incluindo aqueles com mais de 65 anos, com aumentos significativos na porcentagem de sono REM e redução da latência para o sono REM, em comparação com o zolpidem e o placebo.
Esses resultados sugerem que o fármaco pode ajudar a reverter perdas na arquitetura do sono associadas ao envelhecimento, aspecto que também é alvo de estudos mais recentes sobre as terapias antiamiloides na doença de Alzheimer.
Compreendemos, portanto, o antagonismo do sistema orexinérgico. Entretanto, sabemos que, fisiopatologicamente, a orexina está envolvida na gênese das hipersonias, como a narcolepsia, na qual há um déficit de produção do neuropeptídeo, no caso da narcolepsia tipo 1, ou uma alteração no funcionamento dos receptores orexinérgicos, no caso da narcolepsia tipo 2.
Diante disso, era uma questão de tempo até que a molécula fosse sintetizada em laboratório. Afinal, se no hipotireoidismo o tratamento consiste em repor o déficit hormonal, por que não repor o déficit neuro-hormonal na narcolepsia tipo 1?
E esse tempo chegou. A Takeda apresentou, em sua sessão plenária, os resultados dos estudos de fase 3 do oveporexton, o primeiro agonista seletivo do receptor de orexina 2 (OX2R) aprovado.
Ao contrário dos medicamentos mais antigos, que apenas estimulam o sistema nervoso de forma indireta para conter o sono, o oveporexton imita e repõe a ação da orexina, neuropeptídeo cuja deficiência causa a doença.
Trata-se, portanto, da primeira droga para o tratamento da narcolepsia, inaugurando uma nova era no manejo desses pacientes.
Esse é, portanto, o novo cenário da Medicina do Sono. A orexina guiará os avanços no tratamento sintomático da insônia e das hipersonias. Aqueles que desejam acompanhar o futuro dessa área precisarão embarcar na viagem desse neuropeptídeo.
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Kärppä M, Yardley J, Pinner K, Filippov G, Zammit G, Moline M, Perdomo C, Inoue Y, Ishikawa K, Kubota N. Long-term efficacy and tolerability of lemborexant compared with placebo in adults with insomnia disorder: results from the phase 3 randomized clinical trial SUNRISE 2. Sleep. 2020 Sep 14;43(9):zsaa123. doi: 10.1093/sleep/zsaa123. PMID: 32585700; PMCID: PMC7487867.
Yves Dauvilliers, M.D., Emmanuel Mignot, M.D., Jakub Antczak, M.D., Isabelle Arnulf, M.D., Lucie Barateau, M.D., Erik Buntinx, M.D., Bruce Corser, M.D., +30 , and Giuseppe Plazzi, M.D.AuthorOveporexton for Narcolepsy Type 1 — Results from Two Phase 3 Trials. Info & Affiliations Published September 9, 2026 N Engl J Med 2026;395:1166-1179 DOI: 10.1056/NEJMoa2601598 VOL. 395 NO. 12
A orexina, também conhecida como hipocretina, é um neuropeptídeo produzido no hipotálamo que participa da regulação do ciclo sono-vigília. Sua principal função é estimular os sistemas cerebrais responsáveis pela manutenção do estado de alerta, contribuindo para a estabilidade da vigília e evitando transições inadequadas entre o sono e o estado desperto.
A orexina atua na manutenção da vigília. Por isso, medicamentos que bloqueiam seus receptores podem facilitar o início e a manutenção do sono. Essa descoberta permitiu o desenvolvimento de tratamentos para a insônia que atuam diretamente sobre o sistema orexinérgico, como os antagonistas duplos dos receptores de orexina.
Os DORAs, ou antagonistas duplos dos receptores de orexina, são medicamentos que bloqueiam os receptores OX1R e OX2R, reduzindo os sinais cerebrais responsáveis pela manutenção da vigília. Entre os representantes dessa classe estão o suvorexanto, o lemborexanto e o daridorexanto, desenvolvidos para o tratamento da insônia.
Enquanto medicamentos como o zolpidem atuam principalmente sobre receptores relacionados ao neurotransmissor GABA, os DORAs reduzem a atividade do sistema orexinérgico, responsável por sustentar a vigília. Essa diferença no mecanismo de ação representa uma alternativa terapêutica para determinados pacientes com insônia, considerando as indicações, contraindicações e características individuais.
Os estudos clínicos SUNRISE 1 e SUNRISE 2 avaliaram a eficácia e a segurança do lemborexanto no tratamento da insônia. Os resultados demonstraram benefícios em parâmetros relacionados ao início e à manutenção do sono, incluindo avaliações objetivas e subjetivas. As pesquisas também contribuíram para a compreensão da segurança do medicamento em diferentes populações, incluindo adultos mais velhos.
A narcolepsia tipo 1 está fortemente associada à perda de neurônios produtores de orexina, provocando deficiência desse neuropeptídeo. Essa alteração compromete a estabilidade do ciclo sono-vigília e está relacionada a manifestações como sonolência diurna excessiva e cataplexia. Na narcolepsia tipo 2, os mecanismos fisiopatológicos ainda não estão completamente esclarecidos.
O oveporexton é um agonista seletivo do receptor de orexina 2, desenvolvido para o tratamento da narcolepsia tipo 1. Seu mecanismo de ação busca reproduzir os efeitos da orexina sobre os circuitos cerebrais responsáveis pela manutenção da vigília. Os resultados dos estudos clínicos de fase 3, publicados em 2026, representam um avanço nas possibilidades terapêuticas para pacientes com essa condição.
O desenvolvimento de medicamentos que atuam sobre o sistema orexinérgico abre novas possibilidades para o tratamento de distúrbios do sono e da vigília. Enquanto os antagonistas dos receptores de orexina são utilizados no manejo da insônia, os agonistas desses receptores representam uma abordagem direcionada à narcolepsia tipo 1. As pesquisas continuam investigando a eficácia, a segurança e outras possíveis aplicações dessas terapias.